Sci Transl Med ：合作揭示“氧化还原稳态”在多囊肾病发生发展中的效用机制及靶向干预策略

常染色体显性多囊乳腺癌（Autosomal dominant polycystic kidney disease， ADPKD）是最常用的遗传性乳腺癌，肺癌率达为1/500~1/1000，药理学表现为双侧肾囊肿变性扩大，造成病变衰退，达半数病征60岁前进入终末期乳腺癌。最新的统计分析表明，与经常性的肺脏内皮相较，囊香菇内皮的一个主要细胞生物学叠加是线粒体形态和新功能的反常，进而造成氧化物负荷（oxidative stress）低水平升高，但ADPKD之中氧化物合成恒定失衡在病因发生发展之中的作用及其两组态仍不清楚，也缺乏针对性的病人方案。

2020年7月底29日，天津医科大学陈宇鹏/张丽荣教授与济宁省立医院泌尿微创之的中心熊晖主任共约同于Science Translational Medicine发表题为“Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease”的文章，该统计分析提出ADPKD肺癌的“氧化物合成恒定失衡”学说，并建立了小分子活化NRF2内源性的抗氧化物通路的干预方针。

统计分析管理人员首先通过蛋白两组学比较经常性激素和ADPKD激素肺脏两的组织，试验之中，在ADPKD激素肺脏两的组织之中，众多抗氧化物肽和调控分子表达出来下降，而这其之中多数为抗氧化物RNA特异性NRF2上游的靶基因序列。全面性的统计分析找到，NRF2在ADPKD激素和病征肺脏两的组织之中表达出来下降，而且，其下降与两的组织之中氧化物应激低水平呈负相关，与病因实质性则有相关。这一结果查看，NRF2内源性的抗氧化物通路的反常，很有可能是造成囊香菇内皮氧化物负荷低水平升高以及病因发生发展的原因。

ADPKD之中NRF2的两个降解通路KEAP1-CUL3和GSK3β-CUL1的活性减少，造成NRF2的蛋白稳定性降低，从而促进NRF2降解。通过多种ADPKD激素数学模型的新功能学统计分析，统计分析管理人员找到，敲低Nrf2造成病因实质性加速，而使用NRF2的激动剂则可以有效延缓病因的实质性。

过去的统计分析找到，NRF2作为RNA特异性，其发挥作用是通过联结在靶基因序列的启动子四区，进而抑制基因序列的表达出来。统计分析管理人员联结RNA两组、表观两组等多两组学统计分析行为，找到NRF2在全基因序列两组范围主要是联结在基因序列的增强子四区，而联结在启动子四区的则不足5%。药剂抑制NRF2表达出来后，NRF2招募两鸟嘌呤乙酰化肽P300，主要减少了增强子四区两鸟嘌呤的乙酰化低水平，进而抑制增强子，降至增强子驱动的上游靶基因序列表达出来。全面性蛋白序列和药剂实验的统计分析试验之中，NRF2具一段无序序列（Intrinsic disorder region， IDR），可以在体内体外发生极化（phase separation），而其极化新功能对于招募RNA共约抑制特异性和抑制靶基因序列表达出来都是必须的。

综上，该统计分析论述了ADPKD之中NRF2内源性的抗氧化物通路降至的两组态，解了氧化物合成恒定失衡在经常性细胞囊性转化过程之中的极为重要作用及其两组态，提出了小分子抑制NRF2用于病因病人的实验为基础。托伐普坦是迄今药理学病人ADPKD的唯一药剂，但该药价格低廉，诱发多尿，口渴等多种症状，并有潜在的肝脏毒性，因此针对ADPKD的长期病人迫切更加安全有效的药剂。该工作之中使用的NRF2的激动剂SFN（sulforaphane）来自多种香薷类植物，如西兰花、萝卜等，这一统计分析查看通过相应饮食可有所改善肺脏新功能，延缓病因的实质性，为ADPKD的病人提供者了一个全新的安全有效的长期方针，具很好的药理学转化价值。同时，药剂分子两组态的探讨，也巨大的丰富了信息技术内对于NRF2这一极为重要的RNA特异性发挥作用的分子两组态的认识，对于氧化物应激、生物大分子极化的新功能和两组态以及基因序列表达出来调控等信息技术都有很好的参考价值。

早期应是：

Yi Lu, Yongzhan Sun, Zhiheng Liu,et al.Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease.Sci Transl Med. 2020 Jul 29;12(554):eaba3613. doi: 10.1126/scitranslmed.aba3613.